Troglitazone: Review and Assessment of Its Role in the Treatment of Patients with Impaired Glucose Tolerance and Diabetes Mellitus

OBJECTIVE:

To introduce troglitazone (CS-045, Rezulin), a new oral antidiabetic agent and discuss its pharmacology, therapeutics, pharmacokinetics, dosing guidelines, adverse effects, drug interactions, and clinical efficacy.

DATA SOURCES:

A MEDLINE database search was completed to identify relevant articles including reviews, recent studies and abstracts, and data from Parke-Davis.

STUDY SELECTION:

Due to the small number of published human studies available, some data are derived from animal studies and abstracts of human studies. Studies and abstracts chosen summarize the clinical action of troglitazone in healthy volunteers, in subjects with impaired glucose tolerance, and in patients with diabetes mellitus. Three of the six published human studies used subjects in a placebo-controlled, multicenter, randomized environment (type 2 diabetic patients or obese subjects with insulin resistance).

DATA EXTRACTION:

All clinical trials available, including unpublished reports, were reviewed.

DATA SYNTHESIS:

Troglitazone is the first member of a new class of medications, the thiazolidinediones, to be approved for clinical use. Troglitazone increases insulin sensitivity in skeletal muscle and in hepatic and adipose tissue. It has been shown to decrease hepatic glucose output while having no effect on stimulating insulin secretion from the pancreatic β-cells. Its metabolic effects decrease fasting and postprandial hyperglycemia, insulin concentrations, and triglyceride concentrations, while increasing high-density lipoprotein concentrations. There is some evidence, based on short-term trials, that troglitazone causes only minimal decreases in glycosylated hemoglobin A_1C (HbA_1C) concentrations. Data suggest that troglitazone decreases impaired glucose tolerance in nondiabetic obese subjects and leads to a reduction in both systolic and diastolic blood pressure in hypertensive type 2 diabetes mellitus patients. Troglitazone has a mild adverse effect profile, with rare instances of abnormal liver function tests.

CONCLUSIONS:

Troglitazone appears to be a safe, effective, and useful new agent in the treatment of insulin-requiring type 2 diabetes mellitus patients, although its HbA_1C-lowering effects have been minimal in short-term trials, and its insulin dosage-reduction activity remains unclear. The Food and Drug Administration has also approved its use as monotherapy and in combination with sulfonylureas for patients with type 2 diabetes. It may have use in the treatment of patients with impaired glucose tolerance, but more clinical experience is needed before definitive conclusions can be made. The role of troglitazone therapy in diabetes mellitus and impaired glucose intolerance will continue to evolve as the results of studies and our clinical experience with this agent become available.

OBJETIVO:

Introducir un nuevo agente antidiabético llamado troglitazona (CS-045 o Rezulín) y discutir su farmacología, uso terapéutico, farmacocinética, dosificación, reacciónes adversas, interacción con otras drogas, y eficacia clínica.

FUENTES DE INFORMACIÓN:

Se realizó una busqueda a través del banco de datos de MEDLINE con el propósito de identificar artículos relevantes como repasos, estudios recientes, extractos, y datos obtenidos de la compañía Parke-Davis.

SELECCIÓN DE ESTUDIOS:

Dada al pequeño número de estudios disponibles en humanos, algunos datos fueron derivados de estudios en animales y extractos de estudios en humanos. Los estudios y extractos seleccionados resumen la actividad clínica de troglitazona en voluntarios saludables, sujetos con intolerancia a glucosa y pacientes con diabetes. Tres de los seis estudios publicados en humanos fueron conducidos de una manera aleatoria, multicentro, y controlados con placebo (pacientes con diabetes tipo 2 y en personas obesas con resistencia a la insulina).

MÉTODO DE EXTRACCIÓN DE INFORMACIÓN:

Se revisaron todos los estudios clínicos disponibles, incluyendo reportes no publicados.

SÍNTESIS:

Troglitazona es el primer miembro de una nueva clase de medicamentos llamados tiazolidindiones que fue aprobado para uso clínico. Troglitazona aumenta la sensitividad de insulina en el músculo esquelético y en el tejido hepático y adiposo. Se ha demostrado que este medicamento dismunuye el gasto hepático de glucosa mientras que no produce efecto estimulativo en la secreción de insulina de las células pancreáticas beta. Sus efectos metabólicos producen una disminución en las concentraciones de glucosa en ayuna postprandial y en los niveles de insulina y triglicéridos, mientras que aumenta los niveles de lipoproteína de altadensidad. Evidencia de estudios de corta duración indican que troglitazona causa solamente una mínima disminución en los niveles de hemoglobina glucosilada A_1C (HbA_1C). Información adicional sugiere que troglitazona disminuye la intolerancia a glucosa en sujetos obesos no-diabéticos y reduce la presión sistólica y diastólica en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2. Troglitazona tiene un perfil moderado en sus reacciónes adversas y produce raras occurencias de anormalidades en las pruebas de función hepática.

CONCLUSIONES:

Troglitazona parece ser un nuevo agente seguro, efficaz y útil en el tratamiento de pacientes con diabetes de tipo 2 que requieren insulina pero su actividad en reducir los niveles de HbA_1C reportados en estudios de corta duración es mínimo y su capacidad en reducir las dosis de insulina necesitan ser aclaradas. La Administración de Alimentos y Drogas también aprobó su uso como monoterapia y en combinación con sulfonilureas para pacientes con diabetes tipo 2. Podrá ser usado en pacientes con intolerancia a glucosa pero se necesita más experiencia clínica antes que se pueda hacer conclusiones definitivas. El papel de troglitazona en el tratamiento de la diabetes y la intolerancia a glucosa continuará desarrollando cuando los resultados de estudios y nuestra experiencia clínica con éste agente se hagan disponibles.

OBJECTIF:

Présenter le troglitazone (CS-045 or Rezulin), un nouvel hypoglycémiant oral et discuter de sa pharmacologie, de sa thérapeutique, de sa pharmacocinétique, de ses recommandations de dosages, des ses effets indésirables, de ses interactions médicamenteuses, et de son efficacité clinique.

REVUE DE LITTÉRATURE:

Une recherche informatisée de type MEDLINE fut effectuée pour localiser des articles pertinents incluant des articles de révision, des études récentes, et des données provenant de chez la compagnie Parke-Davis.

SÉLECTION DES ÉTUDES:

À cause du petit nombre d'études humaines publiées disponibles, certaines données sont obtenues à partir d'études animales ou de résumés d'études humaines. Les études et les résumés sélectionnés tracent un sommaire des propriétés cliniques du troglitazone chez le volontaire sain, chez le volontaire avec intolérance au glucose, et chez le volontaire avec un diabète mellitus. Trois des six études humaines publiées à date sont des études contrôlées avec placebo, multicontriques, randomisées avec des patients diabétiques de type II ou des patients obèses avec une résistance à l'insuline.

SÉLECTION DE L'INFORMATION:

Toutes les études cliniques disponibles compris les études non publiées, furent utilisées.

RÉSUMÉ:

Le troglitazone est le premier agent d'une nouvelle classe de médicaments, les thiazolidinediones, qui doit être approuvé pour utilisation clinique. Le troglitazone augmente la sensibilité à l'insuline des muscles striés, des tissus adipeux, et hépatiques. Des études ont démontré qu'il diminue la production du glucose hépatique même si il n'a aucun effet de stimulation de sécrétion d'insuline sur les cellules-β du pancréas. Ses effets métaboliques diminuent l'hyperglycémie à jeun et postprandiale, les niveaux d'insuline, et de triglycérides (TG) et augmentent les niveaux de lipoprotéine de densité haute (LDH). Selon certaines évidences, se basant sur des études de courte durée, le troglitazone diminue peu les niveaux d'hémoglobine glycosylée A_1C (HbA_1C). Des données suggèrent que le troglitazone diminue l'intolérance au glucose chez les obèses non diabétiques et permet une réduction des pressions systolique et diastolique chez des diabétiques de type II hypertendus. Le troglitazone a un profil d'effets indésirables très avantageux. Quelquefois les tests de la fonction hépatique sont altérés.

CONCLUSIONS:

Le troglitazone semble être un nouvel agent sécuritaire, efficace, et utile pour les diabétiques de type II qui nécessitent un traitement à l'insuline même si ses effets sur l'HbA_1C sont minimaux lors des études à courte durée et que son mécanisme d'action pour réduire l'utilisation de l'insuline, reste nébuleux. L'utilisation du troglitazone a aussi été approuvée par l'Administration des Drogues et Alimentaires en monothérapie et en thérapie combinée avec les sulfonylurees chez les diabétiques de type II. Il pourra peut-être être utilisé chez les patients avec intolérance au glucose mais une plus grande expérience clinique est nécessaire pour s'en assurer. Le rôle du troglitazone dans le traitement du diabète de Type II et dans le traitement de l'intolerance au glucose se développe encore à mesure que de nouvelles études sont réalisées et à mesure que notre expérience clinique avec cet agent s'accumule.